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19年后印第安納·瓊斯（哈里森·福特飾）博士再次啟程旨在將埃克托王國遺失的水晶骷髏頭骨歸還原地——傳說中歸還圣物者將被賜予巨大力量在瓊斯的老友奧克斯發現水晶頭骨前這一切還只是傳說可奧克斯之后卻不知何故喪失了心智并落入蘇聯特工隊的手中為首的冷酷女間諜艾瑞娜（凱特·布蘭切特飾）深深著迷于所謂的神秘力量她脅迫瓊斯一行人與其共同前往亞馬遜流域找尋失落的黃金城埃克托王國在秘魯密林瓊斯等人和蘇軍展開酣暢淋漓的戰斗其間還伴隨著沼澤、食人蟻、原始土著攻擊等致命威脅在他們歷經千難萬險最終踏入密室的那一刻世界上最奇異的景象出現了……